电场治疗法,靠谱还是玄学?!

2021-12-20 02:25 来源:黑河男科医院

说到胃癌病童,大家脑组织中所显现出单单的大多是手术后、恶性肿腺、化专修疗法。纳上最取而代之的就是小分子病童、免疫病童,这都是最时尚的病童手段了。如果我说使用线圈病童,你信么?不管什么临床分期种管理系统,不管携带哪种病变,只要给胃癌患儿纳上一个看不见,摸不着的“供电管理系统”,就能高效率“”体内癌肝细胞,症状比恶性肿腺,化专修疗法,免疫病童....都要小,病童期间基本上可以情况下日常生活,你但会无论如何吗?

2000年,以色列教授Yoram Palti依靠他在生物体物理专修的深入研究成果深入研究单单一种全取而代之的病童单一的核心技术,这种核心技术但会消灭肝细胞,同时对健康肝细胞不能任何症状, 这项灰科技的全称叫病童线圈(Tumor Treating Fields,简称线圈制剂或者TTF)。

事实上,有关线圈制剂,最近20年,持续性有深入研究,都有从病童的系统,以及外科深入研究方面。若再往前推,在30早,还有采用磁病童的,但是事与愿违不能继续,毕竟在此之前磁场准确度太小了。

线圈病童的发展史

20世纪六七十年代。彼时深入研究者只是测试电路对活体肝细胞的反之亦然影响,80年代,人们已开始尝试基本原理制剂抗菌的工作。此前,直流基本原理制剂( Electrochemical treatment,简称EChT)在血管腺病童层面有较广管理系统化应用,而使用基本原理方法病童胃癌,是挪威科专修家诺登斯强姆(1920~2006,Bjorn Erik Wilhelm Nordenstrom,挪威卡洛琳斯卡临床专修院诺贝尔委员但会主席)的发明者。

艾氏于1978年使用基本原理制剂病童人体高血压胃癌,1983年,他同月创立人体生物体闭合电路专修说(biologically closed electric circuits,简称BCEC)。1987年,艾氏到中所国讲专修。根据国家政府科专修核心技术奖励办公室的公开信息,在此之前艾氏将特别专利制剂无偿转让给中所国,他还因此获得2001年中所华人民共和国国际科专修核心技术合作奖。

位于北京的中所日友好诊所,是欧美国家第一家应用电化专修疗法核心技术病童胃癌的诊疗,从1987年到1991年,有数有200家诊所应用基本原理制剂病童了上千名胃癌患儿[2] ,到2003年,中所国有数有15000名良性或恶性患儿给与了基本原理制剂。

基本原理制剂的或许数专修模型是交流电,其病童方法很简单:将正负线圈反之亦然指甲,并持续性纳载较较高压交流电。至于这种方的设计将到底为何能杀死癌肝细胞,诺登斯强姆的表述是: 对施纳交流电诱因, 产生一个 “模仿的伤口” , 而后随之而来单单经生物体闭合电路的伤口处理过程。 即由一个或许原因的原级发动管理系统转变为一个自身推动的运转管理系统 , 愈来愈进一步的伤口

可惜,以BCEC为代表的交流电制剂未能在全在世界上推行泛化。的西方在世界上异议制剂相比较谨慎并非毫无缘由,一方面,艾氏发明者该制剂之后,缺乏外科试验性和对照试验性,就反之亦然转给艺较高人胆大的中所国医疗界使用;另一方面,人们对交流电摧残的机理一直不够一致,这也是阻碍该制剂进入医疗界的一大原因

来自中所国美国所深入研究院的李开华等人的深入研究推断,直流线圈能令癌肝细胞生存环境消除基本原理中间体,引发pH倍数持续性增长变化,肝细胞瓦解,肝细胞核凝固,事与愿违引发癌肝细胞失踪,也有深入研究断定,直流线圈也也许通过反之亦然影响癌肝细胞的代谢和生长而实现抗菌缺点。这些深入研究的出版逐渐挽回了的西方在世界上的看法,在2000年之后出版的生物试验性论文中所,交流电制剂被认定为“有探索前景”。

虽然欧美科研临床专修界对直流线圈制剂颇多疑虑,但在电正弦波制剂层面进步马上。

电正弦波是小至肝细胞较高至的病童核心技术。从20世纪80年代起,电正弦波就较广使用生物体核心技术层面,在肝细胞融合、基因转导等层面。电正弦波主要做法是通过在线圈上提升电位,击穿肝细胞以病童胃癌。

过去两百多年之中,交流电、正弦波电病童等概念层单单不穷,但在“病童胃癌”这事儿上,不曾赢取国际上真正承认,亦未通过合理的外科深入研究可验证并赢取真实在世界上较广应用。在文人“放射治疗”也一直以骗局形的设计而共存。

直到线圈病童的再次单单现。

线圈病童则并不是反之亦然使用电路,而是用线圈,所以该制剂在国际上称为线圈病童(Tumor-Treating Fields,简称TTFields)。

“抗菌大魔网”如何癌肝细胞?!

当肝细胞变成癌肝细胞时,它们但会再次发生变化,引发它们不所致控制地分化并形成称为的肿块。

线圈制剂通过称为换能器侦测器的黏稠线圈贴附在体表,但会形成一张无形的“供电管理系统”,尽也许将较较高准确度,较较高频谱但足够杀灭癌肝细胞的电正弦波反之亦然传递到恶性肿瘤,线圈其余部分之东南侧,就像一张无形的“抗菌大魔网”一样,让所有癌肝细胞无东南侧遁形。

事实上,线圈主要通过两种方的设计将“”癌肝细胞。

第一种,在癌肝细胞分化的中所期,线圈反之亦然影响纺锤体微管的形成,引发染色体分离反常,使癌肝细胞不能分化曾一度凋亡;

第二种,在癌肝细胞分化末,线圈将电荷推向分化肝细胞颈部,摧残癌肝细胞构件,事与愿违引发肝细胞失踪。

这两种事与愿违引发的结果就是癌肝细胞不能情况下分化,然后肝细胞就起泡失踪(这是肝细胞失踪的一个由此可知标特征)。

▲分化不能完成,癌肝细胞起泡、破裂,失踪

生物肝细胞有丝分化全处理过程,由此可知源:Wikipedia

其中所有两个7集至为举足轻重:中所期和后期(即上由此可知的第三、第四阶段)。这两个7集是纺锤体(灰色弧线)最简洁也最容易摧残的阶段,称做植物的化专修疗法小儿物嘌呤和TTFields都着眼于摧残纺锤体,引发肝细胞分化不能情况下进行时(尽管二者起发挥作用的时间段点有别);

上由此可知橙色以外就是纺锤体了(由此可知源:Wikipedia)

除此之外,在就此一个阶段,因为较强的线圈主要集中所在癌肝细胞的分化沟东南侧,TTFields可随之而来肝细胞内杂质向中所间聚集,事与愿违使癌肝细胞瓦解;

卡尔森等人在2004年出版深入研究TTFields的首篇论文时记下的数专修模型由此可知:由此可知B声称产生癌肝细胞内的肝细胞器和后含物再次发生电泳的的单位差异。

特定参数的交变线圈(的单位范围内1~3V/cm,频谱范围内100kHz~300kHz)只对分化较快的癌肝细胞起发挥作用,而对情况下肝细胞无害。

大家也许但会责怪,情况下肝细胞也但会有丝分化,那线圈制剂但会不但会对情况下肝细胞有很大的损伤?

肝细胞的电导物理性质与情况下肝细胞多种不同。与情况下肝细胞相对来说,肝细胞具备相对较较高的电导物理性质(导电性和电容不下)。因此,与情况下肝细胞相对来说,肝细胞对外线圈相对愈来愈纳敏感。有丝分化处理过程中所微管举办活动可以消除较高电位,因此在肝细胞分化时肝细胞对外线圈的中间体愈来愈纳显著,愈来愈纳具备摧残性。线圈病童设为了足够较较高准确度和较较高频谱的线圈,在有丝分化处理过程中所只反之亦然影响肝细胞。

深入研究人员马上在培养皿中所可验证了他们的一心法。对20种多种不同的癌肝细胞进行时试验中后,他们发现这种线圈对所有的癌肝细胞都能发挥作用可抑制的发挥作用。愈来愈举足轻重的是,这些病童线圈对分化较慢的情况下肝细胞仍然不能反之亦然影响!

史无前事例!线圈制剂让六大单一腺死亡不下统统大幅提高!

2004年,首篇TTFields的主题论文出版,2007年,TTFields即已通过欧盟CE认证;到2011年4同月,美国FDA同意TTFields使用复发增生母肝细胞腺的病童;2015年10同月,进一步被FDA同意使用取而代之诊断增生母肝细胞腺的病童——各国医疗器械监管部门对TTFields可谓大开方便之门。

线圈制剂自问世以来就赢取了医疗界的较广关注,不均是因为其数专修模型前所未闻,还因为这样一种名噪一时般的核心技术并不是大忽悠,而是凭着一轮又一轮真实高效率的振奋人心的外科试验性高效率不下,获得了美国FDA的同意进入外科应用。

现今线圈制剂已被FDA同意使用:

1.病童不能切除术,局部中所晚期或高血压恶性间皮腺(MPM)的患儿,可与培美曲库姆和钴类化专修疗法同时使用。

2.使用第三组织专修断定的多形性增生母肝细胞腺(GBM)的成年患儿(22岁或以上)。

3.合第三组替莫唑胺使用取而代之诊断的增生母肝细胞腺的患儿的病童。

4.对于给与化专修制剂后散光增生腺,可实际上给与线圈制剂。

这种全取而代之的制剂之所以喻为是史无前事例的,是因为这种制剂不均安全高效率,其独具的抗菌数专修模型愈来愈是限于于所有的单一。现今,深入研究人员悄悄积极的对典型的单一腺卓有成效外科试验性,其中所都有感染不下和失踪不下最较高的非小肝细胞胃癌,非小肝细胞胃癌脑组织转移,胃癌已卓有成效三期外科试验性,乳腺癌完成二期外科试验性,即将进入三期试验性,肝癌悄悄进行时二期试验性。这些胃癌都仍然取得了非常振奋人心的外科原始数据。

Novocure暂定了Optune的适应症研发进度。缺少:Novocure官网档案

最取而代之的深入研究还推断线圈还能使免疫病童增效!文章刚刚出版在Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.上。

一,脑组织腺:五年死亡不下翻6倍!(已获FDA同意)

线圈制剂是一种较较高频谱,较较高准确度的线圈核心技术,它但会精准的摧残东南侧于快速分化期的癌肝细胞,特别是在是增生腺,这是一类分化反常不断的。

在最取而代之暂定的外科原始数据推断,为期5年的随访中所,无论精神状态,成年人,双性恋以及形状,线圈制剂纳化专修疗法第三组使用寿命愈来愈长。五年死亡不下达13%,化专修疗法第三组均为5%。

愈来愈举足轻重的是,线圈病童表现单单的缺点与依从性密切特别,当患儿每天穿戴超过22同一时间,五年死亡不下可提升至29.3%,仍然是实际上使用替莫唑胺五年总死亡不下的6倍!并且,这种病童方的设计将仍然不能放化专修疗法带来的症状,最典型的就是线圈片接触指甲的皮疹。

线圈制剂被称为是脑组织腺病童的之中程碑!这是十多年来第一次,再次单单现了一种非高效率地制剂,尽也许显著的提较高脑组织质母肝细胞腺患儿的生存期!线圈病童有数在十年内是增生母肝细胞腺病童的最大突破。这项深入研究结果出版在JAMAMagazine上。

TTFields以破竹之势获得承认,并在2013年写入美国国立综合胃癌局域网(NCCN)的《胃癌诊疗外科管理系统化指南》时,都有专家、病童及家属都异议热情不较高,国际上对试验中方法和事与愿违结果还有些许疑虑。

这篇总共29名作者合第三组署名的深入研究,将695名所致试者总称两第三组,一第三组使用默沙东投入生产的小分子小儿替莫唑胺(TMZ)化专修疗法,另一第三组使用替莫唑胺+线圈病童(TMZ+TTFields)合第三组合第三组制剂。试验性结果推断,TTFields与化专修疗法的合第三组使用缺点,比单用化专修疗法延展了近5个同月的生存期。

到2018年,取而代之版的NCCN指南已将线圈病童列为1类推荐。这反之亦然,脑组织增生腺患儿可以在手术后之后,通过“常规恶性肿腺+启动时和辅助TMZ 化专修疗法+线圈病童”延展使用寿命。

二,间皮腺:50%以上患儿生存一年以上!(已获FDA同意)

美国时间段2019年5同月23日,FDA同意了线圈制剂(NovoTTF-100L管理系统)

与培美曲库姆和钴类化专修疗法合第三组使用不能切除术,局部中所晚期或高血压恶性脓肿间皮腺(MPM)患儿的一线病童,这是15年来恶性间皮腺患儿获批的首个制剂!

对于这种毁灭性胃癌来说,这是史无前事例的巨大突破。这种相当罕见,与接触石棉有关,间皮腺患儿的临床表现非常差,在大多数报道的深入研究中所,中所位总生存期约为12个同月。现今只有10%到20%的患儿可以手术后切除术,而15年来,不能手术后的患儿只有一个选择,培美曲库姆纳顺钴是FDA同意的不能切除术患儿的唯一制剂。不能小分子小儿,也不能免疫抗病毒可以用。

此次获批是基于一项实用性-X试验性的结果,代号为STELLAR,其中所给与线圈制剂(TTF)纳化专修疗法的不能切除术,局部中所晚期或高血压恶性脓肿间皮腺(MPM)患儿的较高达总生存期(OS)达到了18.2个同月!其中所:

53名角质层样MPM患儿的较高达总生存期愈来愈长,达到了21.2个同月;

使用线圈纳化专修疗法的患儿中所有超过一半(62名)患儿在一年内仍然只剩;

72名患儿的CT扫描推断胃癌控制不下为97%,其中所40%的患儿有以外中间体,57%的患儿病情平衡,3%的患儿病情成效。中所位无成效生存期为7.6个同月。

除了治果,这种制剂最大的绝对优势在于仍然不能症状,大家都知道,不管是恶性肿腺化专修疗法,还是近十年愈来愈为精准的小分子和免疫病童,都有着轻微的症状,而线圈制剂由于独具的抗菌数专修模型,在仍然暂定的各大外科试验性原始数据中所,还不能再次单单现过特别所致事件。密切相关症状是黏膜诱因。

三,胃癌:无成效生存期延展一倍!

奥地利温特由此可知诊所胃癌中所心的临床专修专修主任Miklos Pless在2010年欧洲临床专修协但会(ESMO)上出版了举足轻重原始数据:在奥地利的四个中所心进行时一项-X二期外科深入研究,征募了42名患上局部中所晚期和高血压的NSCLC(IIIb-IV期)患儿,这些患儿先前化专修疗法失败,每天给与TTF病童12个同一时间,并合第三组使用培美曲库姆(爱宁达,礼来公司),直到入院。

结果推断:

给与TTF合第三组培美曲库姆病童第三组相对来说实际上培美曲库姆病童较高达只剩时间段为13.8 vs 8.3个同月;

合第三组病童一年死亡不下为57%,实际上培美曲库姆病童只有30%;

当TTF合第三组培美曲库姆病童,无成效的只剩时间段增纳了一倍多,达到了22-28周,实际上培美曲库姆病童均为12周!

唯一报告的TTF病童所致中间体是在病童位轻微到中所度的黏膜诱因。

现今,胃癌线圈制剂的三期外科试验性([ LUNAR试验性 ]-NCT02973789)仍然同月卓有成效,借以测试线圈制剂(TTFields)与免疫检查点抗病毒或多西嘌呤合第三组使用非小肝细胞胃癌(NSCLC)患儿的二线病童的可靠性和高效率性。该试验性预定征募534名患儿,现今悄悄欧洲、美国和纳拿大多个中所心征募患儿,一心认识征募详情的患儿可以致电全球医生网临床专修部(400-666-7998)。

四,胃癌:无成效生存期翻两倍!

中所晚期胃癌是一种很难病童的胃癌,在所有胃癌类型中所死亡不下最较较高,最取而代之人口统计的五年死亡不下中所均为9%,中所晚期胃癌患儿的死亡不下较较高于2%。胃癌末患儿的较高达生存期只有2个同月。特别是在是如果患儿一线病童耐小儿后,二线和一环病童的缺点不均更差,并且很少有患儿能不耐取而代之标准剂量的病童,外科中所迫切需要取而代之的病童方案。

PANOVA试验性是一项实用性的-X深入研究,测试线圈制剂对中所晚期胃癌患儿的可行性研究,可靠性和初步,这些患儿的不能通过手术后切除术,并且在先前未给与化专修疗法或放射病童。

该试验性划定了40事例中所晚期胃癌患儿,其中所20事例给与线圈制剂纳吉西他临海,20事例给与了线圈制剂纳吉西他临海和nab-嘌呤。主要终点是可靠性。次要终点都有无成效生存期和总生存期。

线圈制剂+吉西他临海病童的中所晚期胃癌患儿中所位无成效生存期为8.3个同月,中所位总生存期为14.9个同月,在吉西他临海的发展史对照中所,计有3.7个同月和6.7个同月,皆延展两倍以上。

线圈制剂+吉西他临海和nab-嘌呤第三组,无成效生存期和一年死亡不下皆是吉西他临海+nab-嘌呤病童的发展史对照第三组的两倍以上。

线圈制剂+吉西他临海+nab-嘌呤病童的中所晚期胃癌患儿的中所位无成效生存期为12.7个同月(95%CI 5.4,NA),而nab-嘌呤+吉西他临海的发展史对照第三组为5.5个同月。

线圈制剂+吉西他临海+nab-嘌呤病童的患儿一年死亡不下为72%,相对来说之下,吉西他临海+nab-paclitaxel发展史对照第三组为35%。

现今,胃癌线圈制剂的三期外科试验性([PANOVA-3试验性 ]-NCT03377491)仍然同月卓有成效,该试验性预定征募600名患儿。

五,乳腺癌:无成效死亡不下翻两倍!

乳腺癌是女性生殖器官典型的恶性,近几年来它的感染不下也非常较高,而且卵巢由于位置一般来说,在四肢非常深的地方,因此一般而言发现的时候仍然是中所晚期,癌肝细胞扩散到了四肢其他器官,治愈好像非常困难。

在一项国际实用性的二期外科试验中(代号INNOVATE)中所,深入研究病童线圈(具体内容简称为“TTFields”)在相辅相成每周一次嘌呤时对于散光乳腺癌的。对30名患儿的深入研究结果推断:给与线圈病童(TTFields)相辅相成嘌呤病童的患儿无成效只剩不下是每周均服用嘌呤病童患儿的两倍多!计有8.9个同月和3.9个同月。

现今尚未发现轻微所致事件,均两事例患儿再次单单现轻微黏膜过敏。此外,给与了线圈病童的患儿,一年后的总死亡不下为61% !

现今,乳腺癌线圈制剂的三期外科试验性([INNOVATE-3试验性 ]- NCT03940196)仍然同月卓有成效,该试验性预定征募540名患儿,给与每周一次嘌呤或每周一次嘌呤合第三组整至200kHz的线圈制剂直到病情成效。

六,胃癌:初显成效!

在一项对多种不同频谱的线圈对胃癌的发挥作用深入研究中所,共为28名中所晚期胃癌患儿提供病童,其中所6名患儿有一位基本上极其严重(n = 1),1位以外极其严重(n = 1)或4名患儿持续性平衡(n = 4)。

其中所一位患上乳腺癌并常为较广腹膜转移中所晚期患儿,在给与多种方案化专修疗法后,病情仍然成效,患儿给与了线圈制剂合第三组贝伐哌,CA 125技术水平从2140下调540。患儿病童开始后50.5个同月,病情仍然平衡且乙型肝炎。

另一名患上孕酮难治性胃癌患儿转移至甲状腺和骨,给与线圈病童再次单单现持续性11个同月的基本上中间体。

一名患上孕酮难治性胃癌转移至肝和骨骼的患儿的以外中间体,持续性13.5个同月。

线圈病童有开放性创口的胃癌时,肉眼可见的“溶解”及情况下肝细胞转化处理过程。由此可知片推断在短短一个同月内就再次单单现了肝细胞的摧残,然而情况下肝细胞转化却要依靠失踪肝细胞的清除及吸收,情况下情况下,也许需要数年时间段。

线圈“溶解”肝细胞,情况下肝细胞转化

A.病童初始 B. 病童2同月后 C. 病童3同月后 D. 病童4同月后 E. 病童5同月后 F. 病童2年后

对比传统放化专修疗法,线圈有哪些独具的绝对优势?

线圈制剂的独具数专修模型给与它对癌肝细胞有一般来说的杀伤缺点:

可病童深层

线圈制剂非举事例来说在病童两处,其余部分全部病童指甲的黎曼椭圆形,换能器侦测器之间并不发散,因此可使用病童位于深东南侧的。

可持续性病童

由于线圈不具备半衰期,因此线圈在病童处理过程中所不断送达。

精准小分子阻止癌肝细胞分化

线圈可以选择性的干扰消除较高电荷杂质的东南侧于快速增倍数分化期的癌肝细胞,引发其进入肝细胞被害程序的设计失踪,而对于静止期及分化期的人体情况下肝细胞无明显反之亦然影响。

安全无创,仍然不能症状

在世界上,由于线圈制剂对情况下肝细胞分化不能反之亦然影响,暂未报道线圈病童的特别所致事件。密切相关症状是黏膜诱因。预防意图都有适当的剃须,清洁头皮和频繁的愈来愈换线圈牙刷的位置。当再次单单现黏膜缺陷时,往往可以愈来愈换牙刷位置或口服抗生素,使用大脑组织。

即将直扑中所国,惠及欧美国家患儿!病童线圈Optune是一种全取而代之的病童方案。这是一种依靠特定线圈频谱干扰肝细胞分化,可抑制增长并使所致线圈反之亦然影响的癌肝细胞失踪的病童方案。体外和体内深入研究仍然断定,病童线圈尽也许通过可抑制肝细胞的有丝分化,延缓和大逆转生长。

在此之前,线圈制剂均在美国的几家诊所提供租用的设计病童,地价是每天700美金,对于欧美国家患儿来说只能望洋兴叹。

自此日本帝国依据线圈的数专修模型研发单单一种ECCT的病童电子设备,一套病童电子设备包含斗篷和裤子,10万元左右,可带归国长期病童,但是这种电子设备不能外科原始数据,也不能被FDA同意,归入日本帝国转化医疗的范畴。

2018下半年,线圈制剂直扑中所国香港,同月给与患儿。

特别文献:

Voloshin T, Kaynan N, Didi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, Zeevi E, Munster M, Blat R, Tempel Brami C, Cahal S, Itzhaki A, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy.Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7.

Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, Kaynan N, Gotlib K, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields).Cell Death Dis. 2018 Oct 19;9(11):1074

Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, Toms S, Idbaih A, Ahluwalia MS, Fink K, Di Meco F, Lieberman F, Zhu JJ, Stragliotto G, Tran D, Brem S, Hottinger A, Kirson ED, Ly-Shahaf G, Weinberg U, Kim CY, Paek SH, Nicholas G, Bruna J, Hirte H, Weller M, Palti Y, Hegi ME, Ram Z.Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718.

Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, Taylor LP, Lieberman F, Silvani A, Fink KL, Barnett GH, Zhu JJ, Henson JW, Engelhard HH, Chen TC, Tran DD, Sroubek J, Tran ND, Hottinger AF, Landolfi J, Desai R, Caroli M, Kew Y, Honnorat J, Idbaih A, Kirson ED, Weinberg U, Palti Y, Hegi ME, Ram Z. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2015 Dec 15;314(23):2535-43

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